科普知识
环境因素与孤独症
作者：郭德华
环境因素与孤独症一直是孤独症领域的一个研究热点，这个主题至少包含以下问题：孤独症的发生与环境因素是否相关，环境因素在孤独症的发病机制中起何作用，孤独症治疗中环境因素有何影响，环境因素在孤独症预防方面有何意义。
学界基本的共识是，孤独症是遗传和环境因素共同作用的结果。但是哪些基因、哪些环境因素，如何导致孤独症却是研究了几十年至今仍未找到确切的答案。在遗传方面，可以确定不是单基因遗传，已经研究或正在研究的与孤独症有关基因好几十个，至于环境因素其作用和机制更是未有确切的定论。
对于环境因素的定义也没有统一结论，广义的话，除了基因因素外，其它都可以称之为环境因素。环境与孤独症的关系也是多维的，而且尚无定论，是因果关系、还是相关关系，其影响大小等等，均需要做大量的研究。
但研究环境因素有重要意义，包括对病因、病机的理解，对干预和支持的实现，对预防和宣传的策略等，越清楚，越有价值。特别是目前有关ASD治愈的临床及流行病学证据稀少，研究者非常重视此类疾病的风险预测及预防，环境因素成为研究重点。
现状是，孤独症与环境因素的因果关系线索仍未找到，相关关系线索不少，给予临床的价值也逐渐呈现。
目前没有找到孤独症的发生与环境因素的因果关系，虽然高危环境因素不断增多，但确切结论不多。环境高危因素为例，大量队列研究及病例对照研究报告过相当多的环境高危因素及生物标志物，并有研究者就此开展过meta分析。然而，这些分析往往仅针对单一高危因素，且针对各种偏倚的评估不足，包括发表偏倚、报告偏倚及未调整的混杂因素等，极易导致假阳性或相关性结果的夸大；其结果是，有些「有统计学意义」（p＜0.05）的结果，实际却未必如此，或缺乏明确的现实指导意义。
为克服现有证据的局限性，韩国延世大学Jong Yeob Kim及其合作者完成了一项伞状回顾，旨在对现有文献中涉及的ASD环境高危因素及生物标志物的强度及效度进行分析，该项研究发表于2019年7月的《柳叶刀 · 精神病学》。研究基于随机效应模型P值、个案数量、最大规模研究的统计学意义、研究异质性、置信区间等因素，将相关性证据等级分为五个级别，由高至低分别为「令人信服」（I类）、「高度提示性」（II类）、「提示性」（III类）、「效力微弱」（IV类）及无显著意义。
研究结果显示，有七个环境高危因素的证据等级达到I类「令人信服」，八个环境高危因素的证据等级达到II类「高度提示性」，研究者针对上述15个证据强度较高的因素进行了敏感性分析后，「令人信服」的环境高危因素主要包括两类：母亲自身因素（如年龄及代谢综合征相关问题），以及妊娠期使用抗抑郁药（包括SSRI）。父亲年龄、母亲罹患自身免疫性疾病、母亲妊娠期使用对乙酰氨基酚达到「高度提示性」标准，部分原因在于存在小研究效应及研究异质性高。敏感性分析中，只有两个因素仍维持了较高的证据等级，即母亲妊娠前及妊娠期超重，以及妊娠期使用SSRI。
该项研究中，母亲具有某些代谢综合征组分，包括慢性高血压、妊娠期高血压、先兆子痫及超重，与后代ASD风险的升高显著相关，证据等级均达到了「令人信服」。上述相关性的一种潜在机制是胎儿程序化（fetal programming）；该机制认为，母亲因素（如炎症及慢性应激）可改变妊娠环境，进而决定胎儿的长期转归。代谢综合征通常伴有长期低水平的炎症及胰岛素抵抗，而代谢与免疫系统存在共同的信号通路。已有证据显示，母亲免疫系统调节异常可能在ASD的发病中扮演着不利的角色。一种假说是，代谢综合征可能导致母体生成ASD特异性的抗体，进而升高后代罹患ASD的风险。
目前比较充足的证据显示，母亲生育时的年龄与后代罹患ASD的风险显著相关（≥35岁 vs. 25-29岁）。造成这一现象的潜在原因很多，包括突变的累积、产科并发症风险的升高、暴露于药物及污染机会的增加等。父亲年龄过大同样可能与后代ASD风险相关：相比于对照组，父亲年龄≥45岁或40-45岁均显示出了有意义的结果，而新生突变及表观遗传学改变或可解释这一相关性。
需要强调的是，有些环境因素被排除了与孤独症的关联性，比如尽管母体免疫因素和孤独症之间存在联系，但是母亲在孕期接受常规疫苗接种和孩子出生后接种疫苗并不会增加患孤独症的风险，儿童疫苗与孤独症毫无关联，这一点已经得到科学证实并被广泛接受。
同时，一些环境因素对孤独症预防作用也逐渐引起广泛关注，比如，有研究结果显示，怀孕期间在医生指导下补充维生素D、维生素B-9或叶酸，可以降低婴儿患孤独症的风险。
需要说明的是，由于统计学方法及偏倚检验并非万无一失，目前采用的阈值具有主观性，因此上述结果须谨慎解读，一些相关关系之间的机制也仍需要进一步研究，比如，妊娠期使用SSRI与后代ASD的相关性，尽管得到了阳性结果，但真正发挥作用的是否可能是母亲自身罹患的精神障碍，而非SSRI等药物。
研究环境因素与孤独症的关系，不仅在于探究孤独症病因，还有很多实际意义，比如，环境因素在孤独症的发病机制中起何作用，环境因素为什么会增加患孤独症的风险，如何通过内因起作用，这些问题就是要回答环境因素在孤独症发病机制中所起的作用。另外，孤独症治疗中环境因素有何影响，环境因素在孤独症预防方面有何意义等研究主题也有待进一步研究。
参考文献：Kim JY, Son MJ, Son CY, et al. Environmental risk factors and biomarkers for autism spectrum disorder: an umbrella review of the evidence. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):590-600. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30181-6.